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juillet 2001

42ème RENCONTRE DU CRIPS
Immunothérapie et VIH : Interleukine 2 pour tous?

    Pr Laurence Weiss, PUPH, Hôpital Européen Georges Pompidou

Que sait-on de l'Interleukine 2 ?

On distingue l'immunothérapie non-spécifique qui stimule les cellules immunitaires indépendamment de l'agent pathogène (Il2, interféron alpha) et l'immunothérapie spécifique (vaccination à visée thérapeutique).

Les cytokines sont des protéines qui agissent en réseau et sont capables de réguler un certain nombre de réponses, en particulier la croissance et l'activation de différentes cellules. Les plus connues sont l'interféron, les interleukines, les chimiokines.

L'Il2 est produit par les lymphocytes T CD4 et cette fonction est qualitativement touchée de manière très précoce dans l'infection à VIH.

L'Il2 induit une stimulation des lymphocytes cytotoxiques (CTL) et agit sur la multiplication des CD4 activés par un agent pathogène donné. Il s'agit d'une expansion clonale.
Elle agit également sur les lymphocytes B, qui produisent les anticorps, sur les cellules tueuses NK (Natural Killer) et sur les monocytes.

Les objectifs de l'immunothérapie par Il2 au cours de l'infection par le VIH sont:

- La restauration du nombre des CD4;
- La restauration des fonctions des CD4 et des CD8;
- La restauration de la réponse immune spécifique, médiée par les CD4 et les CD8 et dirigée contre le VIH;
- La restauration de la réponse immune non-spécifique par l'intermédiaire des cellules NK.

L'Il2 a été étudiée dans le traitement de certains cancers (mélanome, cancer du rein) et, depuis maintenant douze ans, dans le cadre du traitement de l'infection à VIH.

Un premier essai sur des patients en monothérapie à l'AZT a ainsi montré que l'adjonction d'Il2 par voie intraveineuse (IV) provoquait une augmentation nette des CD4.

En ce qui concerne le mode d'administration, l'essai ANRS 048 a, par ailleurs, démontré que les voies sous-cutanée et intraveineuse avaient une efficacité similaire, mais que la forme pégylée -retard- n'était pas efficace. La voie sous-cutanée est plus facile d'utilisation et permet un traitement ambulatoire.
Enfin, l'essai ANRS 079 comparant un traitement HAART avec inhibiteur de protéase (IP) avec ou sans Il2 s'est soldé par les mêmes résultats dans les deux bras.

La crainte première était, en stimulant la production des CD4, de favoriser aussi la multiplication du virus. Des essais (048, 079) ont prouvé que la charge virale n'augmentait pas sous Il2. Au contraire, il y a maintenant des arguments pour penser que l'IL2, à l'inverse, aide au contrôle de la réplication virale.

Ces essais ont montré que la dose maximale tolérée est de 15 M UI*/jour. Chose importante: dans tous ces essais, on n'a pas constaté d'infections opportunistes inattendues qui auraient suggéré que les nouveaux CD4 n'étaient pas fonctionnels.

L'essai ILSTIM (ANRS 082), mené sur des patients sous HAART avec IP et ayant des CD4 inférieurs à 200/mm³, a prouvé qu'avec un an de recul, l'augmentation des CD4 est plus marquée. Mais ces résultats sont encore incomplets. Ceci a abouti à l'obtention d'une Autorisation temporaire d'utilisation (ATU) pour l'Il2 en France (le seul pays à en disposer à l'heure actuelle) chez les patients ayant moins de 200 CD4.

Les effets immunologiques et secondaires de l'Il2 sont dose-dépendants.

Par ailleurs, l'Il2 a des effets à long terme, ce qui permet d'envisager un traitement "de maintenance" avec des cycles d'Il2 (6 M UI/j) tous les deux ans.

Y a-t-il un effet virologique de l'Il2?

Ceci a été suggéré par une méta-analyse de trois essais. En effet, on a constaté une diminution du pool des lymphocytes T CD4 infectés de façon latente par le VIH. Mais ce phénomène diminue très vite après l'arrêt de la cure Il2. S'il y a un effet virologique, il est a priori indirect et médié par l'effet immunologique. On constate aussi une baisse de la charge virale plus importante et un pourcentage moindre d'événements cliniques dans les groupes ayant une thérapie complémentaire par Il2.

Mais il n'y a pas de critères prédictifs de réponse à l'Il2. Il existe un petit pourcentage de non-répondeurs non prévisible.

A l'heure actuelle, plusieurs questions se posent sur l'immunothérapie Il2 adjuvante:
- Le traitement apporte-t-il un bénéfice clinique (c'est ce que doivent mesurer les essais SILCAAT et ESPRIT)?
- L'Il2 a-t-elle un intérêt comme thérapie adjuvante à la vaccinothérapie?
- A-t-elle un intérêt dans le traitement de l'hépatite C chronique chez les personnes mono-infectées ou coinfectées VIH/VHC (deux essais ANRS vont tenter d'y répondre)?

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* M UI: millions d'unités internationales

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